本作は、2007年にPS3で発売された『アンチャーテッド エル・ドラドの秘宝』から続く人気シリーズの最新作で、初の携帯機での登場となる。プレイヤーは、腕利きトレジャーハンターのネイサン・ドレイク（通称ネイト）として、世界中に眠る財宝を求めて冒険を繰り広げていく。アクション、物語、演出などのすべての要素が冒険映画を思わせる作りになっているのが特徴で、銃撃戦はもちろん、本格的な謎解きや燃える建物からの脱出、敵とのチェイスシーンなど、あらゆるシチュエーションをプレイヤーが操作することができる。そのため、まるで自分が映画の中に入り込んだような、高い没入感を得られるのがシリーズをとおしての魅力となっている。

▲作り込まれたグラフィックもシリーズの魅力。ステージの描き込みや画質の高さだけでなく、キャラクターが水に濡れれば衣装が湿り、壁際を歩けば手を壁にはわせながら進むなど、細かいしぐさにいたるまでリアルに表現されている。

▲本編はすべて日本語吹き替え（オプションの設定で英語音声の選択も可能）。実力派声優陣が熱演するキャラクターたちのかけ合いは、聞いていて非常に心地いい。物語のテンポもよく、先の展開が気になってやめ時がわからないほど。

本作のストーリーは、シリーズ1作目である『アンチャーテッド エル・ドラドの秘宝』よりも前の冒険を描いている。まだ駆け出しのトレジャーハンターだったネイトは、かつて多くのネイティブアメリカンとスペイン人が戦争を繰り広げた土地に莫大な遺産が眠ると聞き、中央アメリカへと足を運ぶ。そして、その傍らには、ハスラー上がりの友人・ダンテの姿もあった……。
目的地へ到着したネイトたちは、姿を消した考古学者の祖父を捜しているという謎の女性・マリサと出会う。彼女と協力をしつつ、遺跡に隠された謎を解き明かしていくうちに、黄金の都市へのカギを発見する。果たして彼らは、数々の障害を乗り越えて黄金の都市にたどり着くことができるのか？　そして、そこで彼らを待ち受ける運命とは——!?

▲ネイトの行く手を阻むのは、過酷な自然や侵入者避けのトラップばかりではない！　目的を同じとする組織の人間が、ライバルを蹴落とそうと待ち受けている場合も……！

▲トレジャーハンターの宿命として、時に命のやり取りをする場面に出くわすことも。ネイトは戦闘技術にも秀でており、多彩な銃器を使いこなして敵を倒すことができる。

▲燃え盛る家屋の中に取り残され、絶対絶命の危機に陥ったネイト。徐々に勢いを増しながら燃え広がっていく炎が、ネイトの身体だけでなく心も煽っていく。

▲びっしりと泥がこびり付いたIDカードのようなものを発見した。タッチスクリーンを実際に手でこすって泥を拭き落としてみれば、そこから新たな手がかりが見えてくるかもしれない。 

本作の登場するキャラクターは、どれも個性的で魅力的な人物ばかり。彼らは、心中に抱えている思いは違えど、全員が「財宝を手にしたい」という目的を持っている。そのため、利害が一致するなら手を組み、機を見計らって裏切り出し抜くなど、彼らの行動で物語が二転三転することもある。ネイトと彼らとの関係が最終的にどうなるのか、最後の最後までまったく予想がつかないので、常に緊張感のある物語が楽しめる。

本作には、タッチスクリーンや背面タッチパッドといったPS Vitaの機能を使った操作方法も盛り込まれている。指で画面をなぞったとおりにネイトが移動したり、画面に表示された軌跡をトレースすることで新たな道が開けたりと、使われる場面もさまざま。特に謎解きでは、実際に自分の手で仕掛けに触れて謎を解くような感覚が味わえる。これらの操作と、従来のアナログスティックやボタンを用いる操作を併用することで、これまで以上にスムーズなアクションで冒険を楽しむことができる。